Ultimamente, l’mRNA è stato molto al centro dell’attenzione. Tre anni fa è diventato famoso per il suo ruolo nei vaccini Pfizer-BioNTech e Moderna contro il Covid-19. Nell’ultimo mese, è tornato a far notizia, questa volta come parte di un vaccino per il trattamento del cancro ai polmoni. In effetti, questi sono solo due dei tanti modi in cui questa molecola versatile, fondamentale per la funzione di tutte le cellule viventi, sta trasformando la medicina. La tecnologia dell’mRNA è uno strumento potente che potrebbe essere utilizzato per trattare molte malattie genetiche precedentemente devastanti, riprogrammare il processo di invecchiamento cellulare e persino modificare i nostri geni.
“La tecnologia mRNA potrebbe essere utilizzata per curare molte malattie genetiche precedentemente devastanti”
L’acido ribonucleico, o RNA, è una molecola correlata al DNA, sebbene con una struttura leggermente diversa. Esistono molte forme di RNA, ciascuna con una forma particolare e un insieme di ruoli all’interno della cellula. Il ruolo dell’RNA messaggero, o mRNA, è il trasferimento di informazioni: le informazioni codificate nel DNA vengono copiate in una molecola di mRNA in un processo noto come trascrizione. Questa copia di mRNA entra quindi nel citoplasma (il compartimento principale acquoso della cellula), mentre il prezioso DNA rimane all’interno del nucleo, protetto dai danni.
Una volta nel citoplasma, questa molecola di mRNA agisce come un modello che viene utilizzato dal macchinario di produzione delle proteine della cellula. La proteina specifica che viene costruita da un filamento di mRNA dipende dalla struttura, o sequenza, di quella particolare molecola di mRNA; mRNA con sequenze diverse codificano le istruzioni per proteine diverse.
Questo ruolo dell’mRNA, che fornisce una sorta di ricetta molecolare per la sintesi proteica, è sfruttato dai trattamenti medici basati sull’mRNA. Facendo sì che le cellule assumano l’mRNA di una sequenza particolare, il loro macchinario di produzione proteica può essere impiegato per produrre la proteina corrispondente. Utilizzando questo modello, qualsiasi cellula può essere stimolata a produrre qualsiasi proteina, a condizione che venga trattata con l’mRNA appropriato. Questa incredibile versatilità significa che la tecnologia dell’mRNA può essere adattata per generare una vasta gamma di trattamenti.
Vaccini
L’mRNA nei vaccini viene assorbito dalle cellule dendritiche, un tipo di cellula immunitaria che agisce come primo soccorritore alle sostanze estranee nel corpo. Nei vaccini Covid, l’mRNA specifico utilizzato contiene istruzioni per la proteina spike virale, mentre i vaccini contro il cancro contengono mRNA che induce le cellule dendritiche a produrre antigeni tumorali specifici (TSA): proteine specifiche che si trovano sulle cellule tumorali, ma non sulle cellule sane.
Le cellule dendritiche sintetizzano quindi queste proteine (siano esse spike o TSA) e le presentano alle cellule T, i soldati del sistema immunitario, insegnando alle cellule T a cercare queste proteine. Questa presentazione prepara efficacemente il sistema immunitario: se queste cellule T incontrano questi antigeni in futuro, sia su particelle di virus durante un’infezione, sia sulle cellule di un tumore canceroso, possono riconoscere e distruggere più rapidamente queste cellule.
Terapia sostitutiva proteica
Molte malattie genetiche derivano da cellule che non producono abbastanza di una particolare proteina o che producono proteine dalla forma sbagliata. L’emofilia A è causata da una mutazione genetica che fa sì che le cellule del fegato non producano abbastanza fattore VIII. Questa proteina è vitale per la formazione di coaguli di sangue, il che significa che gli individui con questa condizione sono inclini a emorragie incontrollabili e pericolose per la vita a meno che non ricevano infusioni regolari di fattore VIII.
La terapia mRNA potrebbe essere utilizzata per stimolare le cellule di questi pazienti a produrre il loro fattore VIII. Le sperimentazioni sui topi hanno già mostrato risultati promettenti e, se la tecnologia fosse adattata per l’uso negli esseri umani, potrebbe ridurre la frequenza con cui le persone devono ricevere trattamenti (da una volta ogni 48 ore circa a una volta a settimana), oltre ad abbassare i costi.
L’utilizzo dell’mRNA per restituire alle cellule la capacità di produrre le proteine corrette mostra potenzialità anche per la cura di altre malattie, tra cui la fibrosi cistica e il diabete.
Terapie con cellule staminali
Mentre la maggior parte delle cellule del corpo ha una forma e una struttura adattate alle loro funzioni specifiche (ad esempio, le cellule muscolari contengono molti mitocondri per fornire energia per la contrazione e i globuli rossi sono pieni di emoglobina per il trasporto dell’ossigeno), le cellule staminali non sono specializzate. Una cellula staminale è come una tabula rasa: ha la capacità di dividersi e specializzarsi per produrre cellule di una gamma di tipi diversi.
Le cellule staminali hanno un potenziale incredibile per la riparazione dei tessuti danneggiati, poiché possono essere guidate nella differenziazione in un particolare tipo di cellula, fornendo una riserva di nuove cellule per sostituire quelle danneggiate. La difficoltà è che, sebbene gli adulti abbiano alcune cellule staminali, queste sono limitate nel numero di diversi tipi di cellule che possono diventare. Alcune terapie con cellule staminali utilizzano cellule staminali prelevate da embrioni o cordoni ombelicali, che sono più versatili. Tuttavia, ottenere queste cellule comporta una serie di sfide logistiche ed etiche che significano che probabilmente non sarà mai possibile adattarle per un uso su larga scala. Entra in gioco l’mRNA.
Alcune ricerche sono riuscite a usare l’mRNA per far sì che le cellule adulte producano proteine particolari, chiamate fattori di trascrizione, che poi innescano il ritorno delle cellule adulte al loro stato di cellule staminali non specializzate. Le cellule prodotte in questo modo sono chiamate cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) e possono essere trapiantate in tessuti diversi per aiutare la rigenerazione. Il muscolo cardiaco e il tessuto nervoso sono notoriamente limitati nella loro capacità di rigenerazione, e quindi questa terapia mostra un enorme potenziale per il trattamento dei danni causati da infarti o lesioni al cervello e al midollo spinale.
Modifica genetica
È impossibile menzionare l’mRNA senza fare un cenno al suo ruolo nell’editing genetico. Il sistema di editing genetico CRISPR-Cas9, che ha vinto il premio Nobel per la chimica nel 2020, prende il nome dalle sezioni ripetute del DNA batterico, note come brevi ripetizioni palindromiche raggruppate e regolarmente interspaziate, da cui è prodotto.
“È impossibile menzionare l’mRNA senza fare riferimento al suo ruolo nell’editing genetico”
I batteri usano questo sistema molecolare per tagliare il DNA dei virus che tentano di attaccare le cellule batteriche, ma può essere adattato per alterare il DNA umano. L’mRNA usato in CRISPR agisce come una guida che dirige l’enzima Cas9 (che sta per CRISPR-associated) verso una particolare sezione di DNA. Qui l’enzima agisce come un paio di forbici molecolari e taglia il DNA, consentendo di rimuovere o inserire sezioni di DNA in una posizione particolare, a seconda della sequenza dell’mRNA usato.
Saranno necessarie molte altre ricerche prima che CRISPR-Cas9 possa essere ampiamente utilizzato nei pazienti umani, ma la modifica del DNA in questo modo preciso offre il potenziale per curare malattie che vanno dall’anemia falciforme al cancro.
