Il trapianto è stato una significativa svolta medica a metà del XX secolo che da allora ha salvato decine di migliaia di vite, ma anche il primo trapianto di organi di successo ha rivelato una sfida chiave: il rifiuto immunitario. Pur essendo trapiantati nell’ospite, le cellule di fonti estranee non portano gli antigeni che rappresentano il “sé” sulla loro membrana cellulare, che di solito fungono da licenza per tenerli al sicuro dalla sorveglianza del sistema immunitario dell’ospite. Di conseguenza, il paziente trapiantato potrebbe sottoporsi a rifiuto immunitario, in cui le cellule immunitarie attaccano le cellule trapiantate, suscitando una serie di risposte infiammatorie che possono essere letali. Pertanto, la scoperta di farmaci immunosoppressivi, come i corticosteroidi, è diventata critica per proteggere i destinatari dalle risposte autoimmuni a lungo termine; come compromesso che li rende più suscettibili alle infezioni future.
“La linea cellulare ha il potenziale per il trattamento della malattia di Parkinson”
Tuttavia, un tempo il sistema nervoso centrale era considerato “immunoprivile”: mancanza di cellule professionali per il riconoscimento dell’antigene o i vasi linfatici per il trasporto di grandi gruppi di cellule immunitarie, e quindi non a rischio di queste risposte autoimmuni se esposte a nuovi antigeni attraverso il trapianto. Questa convinzione ha portato le onde di indagine appassionate sulle terapie di sostituzione cellulare nei disturbi neurodegenerativi e studi più recenti mirano a utilizzare le cellule staminali pluripotenti umane (HPSC) per generare nuovi neuroni funzionali (poiché i neuroni non si rigenerano dopo la nascita) e quindi a sostituire i neuroni damorli trapiantandole nei pazienti.
Questa ricerca fornisce una potenziale cura per molti disturbi neurodegenerativi, come la malattia di Parkinson (PD), in cui la perdita di neuroni dopaminergici porta a sintomi motori debilitanti come tremori e rigidità muscolare insieme ad altri declini e disturbi cognitivi. Tuttavia, alcuni studi recenti hanno dimostrato che tale privilegio immunitario non è assoluto poiché i neuroni innestati potrebbero ancora innescare indirettamente le risposte infiammatorie locali, aumentando il rischio di rifiuto (come in altri trapianti di organi) a tali terapie sostitutive.
Il team di Chiara Pavan ha recentemente annunciato una potenziale soluzione a questo dilemma, aprendo un modo nuovo di zecca per eludere il sistema immunitario. Hanno progettato geneticamente la linea cellulare HPSC per sovraesprimere otto transgeni immunomodulanti e hanno chiamato la linea cellulare H1-FS-8IM. Ci si potrebbe chiedere: come sono stati scelti questi otto geni? Non sorprende che la natura sia sempre stata una fonte fedele di ispirazione: tutti e otto i geni modificati in H1-FS-8IM hanno dimostrato di aiutare a sostenere i meccanismi di evasione della sorveglianza immunitaria nella placenta e nelle cellule tumorali.
“È una proposta a una cellula”
Il team ha quindi iniettato i neuroni derivati dalla linea cellulare H1-FS-8IM in topi le cui cellule immunitarie sono state sostituite con cellule immunitarie umane e ha scoperto che non è stato osservato alcun rifiuto significativo. Hanno anche riferito che i neuroni dopaminergici derivati da H1-F-8IM ampiamente erano in grado di invertire i deficit motori trovati in Parkinson e che si integravano strutturalmente nel cervello dei topi parkinsoniani.
Un vantaggio significativo di tali cellule “ammantate” rispetto ai tradizionali farmaci immunosoppressivi è che evitano l’immunosoppressione sistemica. Di conseguenza, vi è meno probabilità che i pazienti soffrano di infezioni future come farebbero con il sistema immunitario compromesso. Inoltre, le cellule H1-FS-8IM sono pluripotenti: hanno la capacità di diventare quasi tutti i tipi di cellule negli esseri umani adulti-rendendo la linea cellulare una fonte di donatori universali che porta un potenziale incoraggiante per il trattamento dei disturbi neurodegenerativi come la malattia di Parkinson, la malattia di Alzheimer e le lesioni del cordone spinale. “È una proposta a una cellula”, afferma Clare Parish, coautore dello studio.
Inoltre, il gruppo di ricerca ha considerato il rischio di cancrorizzazione una volta impiantate le cellule ingegnerizzate. Hanno aggiunto un “gene suicida” che codifica per due enzimi fusi insieme. Quando viene aggiunto il farmaco ganciclovir, gli enzimi si attivano e arrestano l’ulteriore divisione cellulare.
Ci sono ancora limiti allo studio: la sopravvivenza a lungo termine delle cellule derivate da H1-F-8IM innestate richiede ulteriori indagini e ulteriori studi potrebbero richiedere l’uso di nuovi modelli di topi parkinsoniani. Tuttavia, il significato di tali progressi è immenso. Come discusso nella pubblicazione di ricerca originale, tali singoli PSC immuno-evasive universali, “alla fine amplieranno il pool candidato di pazienti per l’innesto neurale, non solo nel trattamento del PD ma per una pletora di altre condizioni neurologiche”.
